آنزیم های گوارشی جهش یافته در سلول های بتا تولید کننده انسولین در مجاورت تجمع می یابند و باعث ایجاد یک بیماری ارثی می شوند که ممکن است بیماری های دیگر پانکراس را روشن کند.
در لوزالمعده، سلول های بتا تولید کننده انسولین با سایر سلول های غدد درون ریز تولید کننده هورمون جمع شده و توسط سلول های برون ریز پانکراس که آنزیم های گوارشی ترشح می کنند احاطه شده اند. محققان مرکز دیابت Joslin اکنون نشان داده‌اند که چگونه یکی از شکل‌های بیماری ارثی نادری که به عنوان دیابت شروع بالغ در جوانان (MODY) شناخته می‌شود، توسط آنزیم‌های گوارشی جهش‌یافته تولید شده در سلول‌های برون‌ریز پانکراس ایجاد می‌شود که سپس توسط سلول‌های بتای همسایه ترشح کننده انسولین جذب می‌شوند.
Rohit N. Kulkarni، محقق ارشد Joslin، گفت: این یافته ممکن است به درک سایر بیماری‌های پانکراس، از جمله دیابت نوع 1 یا نوع 2 کمک کند، که در آن تداخل مولکولی غیرطبیعی بین این دو گروه از سلول‌ها ممکن است نقش مخربی داشته باشد. رئیس بخش مشترک جزیره جوسلین و بخش زیست شناسی احیا کننده و استاد پزشکی در دانشکده پزشکی هاروارد.
اکثر نسخه های MODY توسط یک جهش واحد در ژن های بیان کننده پروتئین در سلول های بتا ایجاد می شوند. اما در یکی از اشکال MODY به نام MODY8، یک ژن جهش یافته در سلول های برون ریز مجاور شناخته شده است که این فرآیند آسیب رسان را آغاز می کند. متابولیسم طبیعت مقاله ارائه کار دانشمندان در آزمایشگاه او کشف کردند که در MODY8، آنزیم‌های گوارشی تولید شده توسط این ژن جهش‌یافته در سلول‌های بتا تجمع می‌یابند و سلامت و عملکرد آزادسازی انسولین آنها را مختل می‌کنند.
دکتر سویم قهرمان، محقق فوق دکتری در آزمایشگاه کولکارنی و نویسنده اصلی مقاله، می گوید: «در حالی که پانکراس غدد درون ریز و برون ریز دو بخش مجزا با عملکردهای متفاوت را تشکیل می دهند، رابطه آناتومیک نزدیک آنها سرنوشت آنها را شکل می دهد. شرایط پاتولوژیک که در یک قسمت ایجاد می شود قسمت دیگر را مختل می کند.
اندرس مولون، دکترا، نویسنده و استاد دانشگاه برگن در نروژ، گفت: «اگرچه MODY8 یک بیماری بسیار نادر است، اما ممکن است مکانیسم‌های کلی درگیر در ایجاد دیابت را روشن کند.» یافته‌های ما نشان می‌دهد که چگونه یک بیماری وجود دارد. فرآیندی که در لوزالمعده برون ریز آغاز می شود در نهایت ممکن است بر سلول های بتا تولید کننده انسولین تأثیر بگذارد. ما فکر می کنیم که چنین تداخل منفی برون ریز و غدد درون ریز می تواند به ویژه برای درک برخی از موارد دیابت نوع 1 مرتبط باشد.
کولکارنی توضیح داد که ژن جهش یافته CEL (کربوکسیل استر لیپاز) در MODY8 نیز یک ژن خطرساز برای دیابت نوع 1 در نظر گرفته می شود. او گفت که این سوال را ایجاد می کند که آیا در برخی از موارد دیابت نوع 1 این پروتئین های جهش یافته تجمع یافته در سلول های بتا وجود دارد یا خیر.
این مطالعه با اصلاح یک رده سلولی اگزوکرین (اسینار) انسان برای بیان پروتئین CEL جهش یافته آغاز شد. هنگامی که سلول‌های بتا در محلول سلول‌های برون‌ریز جهش‌یافته یا طبیعی غوطه‌ور شدند، سلول‌های بتا هم پروتئین‌های جهش‌یافته و هم پروتئین‌های نرمال را جذب کردند و تعداد بیشتری از پروتئین‌های جهش‌یافته را به‌دست آوردند. پروتئین‌های طبیعی با فرآیندهای منظم در سلول‌های بتا تجزیه می‌شوند و طی چند ساعت ناپدید می‌شوند، اما پروتئین‌های جهش‌یافته این کار را انجام نداده‌اند، در عوض تجمع‌های پروتئینی را تشکیل می‌دهند.
بنابراین چگونه این توده ها بر عملکرد و سلامت سلول های بتا تأثیر گذاشتند؟ قهرمان و همکارانش در مجموعه ای از آزمایشات ثابت کردند که سلول ها به میزان لازم انسولین ترشح نمی کنند، آهسته تر تکثیر می شوند و در برابر مرگ آسیب پذیرتر هستند.
او این یافته‌ها را از رده‌های سلولی با آزمایش‌هایی در سلول‌های اهداکنندگان انسانی تأیید کرد. سپس، او سلول‌های برون‌ریز انسانی (که دوباره آنزیم گوارشی جهش‌یافته یا عادی را بیان می‌کنند) همراه با سلول‌های بتا را به مدل موشی که برای پذیرش سلول‌های انسانی طراحی شده بود، پیوند زد. کولکارنی می‌گوید: «حتی در آن سناریو، او می‌تواند نشان دهد که پروتئین جهش‌یافته دوباره در مقایسه با پروتئین معمولی بیشتر توسط سلول بتا جذب می‌شود و دانه‌های نامحلول را تشکیل می‌دهد.»
علاوه بر این، با بررسی لوزالمعده افراد مبتلا به MODY8 که به دلایل دیگر جان خود را از دست دادند، محققان مشاهده کردند که سلول های بتا حاوی پروتئین جهش یافته بودند. وی گفت: در اهداکنندگان سالم، ما حتی پروتئین طبیعی را در سلول بتا پیدا نکردیم.
Helge Raeder، یکی از نویسندگان و استاد دانشگاه برگن، گفت: «این داستان MODY8 در ابتدا با مشاهده بالینی بیماران مبتلا به دیابت که مشکلات گوارشی نیز داشتند آغاز شد، که منجر به یافتن مخرج ژنتیکی مشترک شد. در مطالعه کنونی، ما این دایره را با پیوند مکانیکی این یافته‌های بالینی می‌بندیم. برخلاف انتظارات ما، یک آنزیم گوارشی که معمولاً برای روده تعیین می‌شود، به جای آن گمراه شد تا در حالت بیماری وارد جزیره لوزالمعده شود و در نهایت ترشح انسولین را به خطر بیندازد.»
امروزه افراد مبتلا به MODY8 با انسولین یا داروهای خوراکی دیابت درمان می شوند. کولکارنی و همکارانش به دنبال راه هایی برای طراحی درمان های متناسب تر و شخصی تر خواهند بود. به عنوان مثال، آیا می توانیم این توده های پروتئینی را حل کنیم یا تجمع آنها را در سلول بتا محدود کنیم؟ او گفت. ما می‌توانیم از چیزهایی که در مورد بیماری‌های دیگری مانند بیماری آلزایمر و پارکینسون که مکانیسم تجمع مشابهی در سلول‌ها دارند، دریافت کنیم.»
* * *